Egy validált célmolekula – a tumormetasztázisban szerepet játszó Matrix Metalloproteáz 2 (MMP-2) – szelektív inhibitorainak elõállítása

 Bányai László, Tordai Hedvig, Trexler Mária, Patthy László
 Magyar Tudományos Akadémia, Szegedi Biológiai Központ, Enzimológiai Intézet, Budapest

A matrix metalloproteázok (MMP-k) elsõdleges biológiai szerepe az extracelluláris mátrix fehérjéinek proteolízise, így minden sejtvándorlással, szöveti átrendezõdéssel, az extracelluláris mátrix átalakulásával járó biológiai folyamatban szerephez jutnak. A tumor metasztázis szempontjából különleges jelentõséggel bírnak a zselatinázok (MMP-2 és MMP-9), melyek a bazális membrán lebontásával lehetõvé teszik a tumorsejtek vándorlását és áttétek kialakulását. Az MMP-2 tumor metasztázisban játszott szerepét bizonyítja az a tény, hogy MMP-2-deficiens egerekben drámaian csökken a tumor progresszió.

A mátrix metalloproteázok tumor metasztázisban játszott szerepének köszönhetõen számos szintetikus MMP inhibitor kifejlesztése történt meg, és a fejlesztés a világ nagy gyógyszergyáraiban napjainkban is folyik. A rendelkezésre álló metalloproteáz inhibitorok többsége széles spektrumú aktív centrum inhibitor (többféle metalloproteázt gátol), ennek következtében jelentõs mellékhatással bír. A tumormetasztázisban játszott kritikus szerepük miatt csoportunk az MMP-2-t és MMP-9-t (a zselatinázokat) szelektívebben gátló vegyületek kifejlesztésére törekszik.

Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a zselatinázok esetén a szubsztrát specifikus kötéséért egy független térszerkezeti egység - az MMP-k közül csak a zselatinázokban jelenlévõ fibronektin-homológ régió - felelõs. NMR spektroszkópiai vizsgálatokkal meghatároztuk a szubsztrátkötõ egység térszerkezetét és szubsztrát-specifitását és ezt kiaknázva olyan daganatellenes szereket tudunk megtervezni, melyek az MMP-2-t (illetve az MMP-9-t) szelektíven, kevesebb mellékhatással gátolják.