A polimorfia jelensége és jelentősége a gyógyszeriparbanKálmán Alajos
A forgalomban lévő gyógyszerek túlnyomó része, megfelelően formázva, szilárd állapotban kerül a rászorulók kezébe, hogy azután azokat leggyakrabban szájon át juttassák a szervezetükbe. Így gyógyszereink szilárdfázisú kikészítészítése, tárolása és forgalmazása, sőt esetenként a biológiai hatása függvénye a hatóanyagok kristálytani tulajdonságainak. A kristályrendszerek (leggyakrabban monoklin, triklin és rombos) határain belül a hatóanyagok a molekuláris szoros illeszkedésre törekedve alkotnak kristályokat. Az alacsony kristályszimmetriák (m, t, r) a molekulák burkolatának "krumplikra" emlékeztető alakjától alakulnak ki. Mivel a krumpliszerű felületen belül a molekulák konformációja, fizikai és kémiai hatásoktól függően megváltozhat, a módosult krumpliformák térbeli átrendeződéssel új szoros illeszkedést érnek el. Az eredmény új elemi cella, új szimmetriákkal. Ez szupramolekuláris értelemben új anyag, új tulajdonságokkal. E jelenséget, a klasszikus ásványtani bevezetése óta (1819), polimorfiának nevezzük.
Szerves molekulák esetében polimorfiáról akkor beszélünk, ha egy, kémiailag azonos molekula kristályosítása során, különböző feltételek mellett, két vagy több kristályformát képez. Egy adott hőmérsékleten csak egy módosulat stabil, a többi metastabil, amelyek azonban esetenként hosszú ideig is eltarthatók. Előállításuk szerint általában termodinamikailag és kinetikusan kedvezményezett formákról beszélünk. A két pólus között több módosulat is létezhet, pl. a jól ismert cimetidin öt ismert és két pontosan nem jellemezhető (feltehetően amorf) módosulattal bír. Ezekhez járulhatnak még a kérdéses vegyület hidrátjai, illetve szolvátjai, amelyeket téves szóhasználattal pszeudopolimorfoknak szokás nevezni. A kristályosítás kézbentartásával nyert, szeparált módosulatok mellett gyakori a polimorfok együttkristályosodása. E lehetőségek összefoglalásaként kimondható, hogy a kristályosítás körülményeinek változtatásával a módosulatok rendszerint egymásba átalakíthatók (enantiotrópia). Ennek azonban nem kívánatos következményei lehetnek.
Így vannak irreverzibilis átalakulások is (monotrópia). Ilyen rendszerekben a környezeti tényezők kiszámíthatatlan (földrengés, avagy hurrikán szerű) változása a molekulák addigi szoros illeszkedését robbanásszerüen megváltoztathatja, s ez a korábbi "törzskönyvezett" és gyártott módosulat eltünésével járhat. Gazdasági következménye az előállító cég számára katasztrófális lehet. Az enantiotróp polimorfia türelmes (de tudatos) vizsgálata viszont olyan újabb formák kristályosításához vezethet, ami a szabadalmi jogok megkerülését segítheti elő. Érthető tehát, hogy a gyógyszeriparban a polimorfia felismerése, illetve lehetőségeinek felderítése olyan fontosságú, mint a földrengések és hurrikánok előrejelzése.
Ennek lehetséges eszközei: (1) Az új kristályos termékek térszerkezetének felderítése háromdimenziós röntgendiffrakció segítségével. (2) Az ismert térszerkezetből az egydimenziós (csak q függő) diffraktogram előállítása. (3) Ez lehetővé teszi a nagy tömegben gyártott termékek polimorfia mentességének folyamatos ellenőrzését, illetve az anomáliák (pl. váratlan szennyezés) megjelenésének felismerését. (4) Egy termék reverzibilis, illetve irreverzibilis átalakulásainak lehetősége(i) termikus vizsgálatokkal (DTA, DTG) deríthető(k) fel. (5) A spektroszkópiai módszerek (IR, szilárd fázisú NMR) pedig olyankor jelentenek értékes segítséget, amikor egykristályt nem sikerül előállítani. Laboratóriumi szinten mindezek együttes alkalmazása pedig elősegítheti (bár ki nem zárhatja) a látens módosulat változások valószínűsítését, amit újabban már a lehetséges (?) polimorfok (ámbár kis energiakülönbségeik miatt esetenkét többszáz) számitógépi előrejelzése is segíthet.
A szerző előadását a polimorfia különleges eseteire vonatkozó vizsgálataival illusztrálja.