Kémiai Méretnövelés a Gyógyszeriparban
(A XXI. század követelménye a gyógyszerhatóanyag fejlesztésével szemben)Hermecz István
Egy új, eredeti gyógyszermolekula kifejlesztése és piacra kerülése 2-5 éves kutató, továbbá 8-15 évig tartó fejlesztési munkát igényel. Ezek költségei közel 1 milliárd dollárt emésztenek fel. A fejlesztés két fő részre, korai és késői szakaszra osztható. A kezdeti tevékenység a felfedező kutatás, a késői fázis két fontos eleme a preklinikai fejlesztés és a klinikai kutatás.
A preklinikai fejlesztés meghatározó eleme a kémiai fejlesztés, amely során az eljárás kémikusnak a következő feladatokat kell hatékonyan megoldania: eljáráskutatás, eljárásfejlesztés, sókiválasztás, polimorfia szűrés, kristályosítás tanulmányozása, biztonsági értékelés, és méretnövelés. E feladatok során egyre újabb miniatürizált, automatikus vezérléssel és adatgyűjtéssel ellátott technikák és eljárások kerülnek bevezetésre. Egyre nagyobb teret kapnak a komputer vezérelte párhuzamos reakciók végzésére kifejlesztett 50-250 ml-es reaktorok alkalmazása, amelyekről többcsatornás adatgyűjtés és kísérlettervező módszerek (DoE, design of experiment) segítik a reakció kritikus paramétereinek megismerését. A minőséget biztosító analitikai vizsgálato(ka)t az eljárásba egyre inkább beépítik (PAT, Process Analytical Technology).
Az első lépés az eljáráskutatás, amelynek során egy méretnövelésre alkalmas, a környezetvédelmi szempontokat is figyelembe vevő, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmazó, a toxikus intermediereket lehetőleg elkerülő szintézisút megtalálása a feladat. Ezt követően az eljárásfejlesztés során az egyes lépések optimálása során többek között felderítik a szennyezési profilt, tisztázzák az egyes kritikus szennyezők vándorlásának, a genotoxikus szennyezések eltávolítására alkalmas tisztítási módszereket. Az utóbbi idők gyógyszerjelölt molekuláira a nagyobb molekulatömeg és hidrofób tulajdonság jellemző, amely csökkenti a vízoldékonyságot, így a felszívódást. Ezért megnövekedett a sóképzés jelentősége. Megfelelő stabilitású, nem toxikus sók előállításával törekednek a vízoldékonyság növelésére. Jelentős a kristályosítás és a polimorfia vizsgálat szerepe, mivel elvárás, hogy a gyógyszerjelölt egységes polimorf legyen. A különböző polimorfok fizikai tulajdonságai és oldódási kinetikája is eltérő. Egységes polimorf biztosításhoz meghatározott és szabályozott kristályosítási eljárás kidolgozása szükséges. A fejlesztés e szakaszában történik az intermedierek élettani hatásának vizsgálata, valamint a reakciók kockázatelemzése irodalmi adatok és a felhasznált anyagok termikus stabilitásának továbbá a reakciók hőszínezetének mérése alapján. A kapott eredmények figyelembevételével történik GMP körülmények között a gyógyszer hatóanyag méretnövelése és gyártása.
A megfelelő részletes gyártási és minőségi dokumentációval ellátott hatóanyag birtokában kezdődhet csak el a klinikai vizsgálatra alkalmas formázott gyógyszerforma kidolgozása, majd ezután a klinikai vizsgálatok.