Neurodegeneratív betegségek kémiai és biokémiai háttere

Penke Botond, az MTA lev. tagja

SZTE Orvosi Vegytani Intézet és MTA Fehérjekémiai Kutatócsoport, Szeged

penke@ovrisc.mdche.u-szeged.hu

1. Bevezetés

A neurodegeneratív betegségek nagy része fehérjeaggregátumok képződésével kezdődik. Az aggregátumok részben a sejteken kívül helyezkednek el (ilyenek pl. az Alzheimer-plakkok), részben viszont a sejten belül zárványokat alkotnak (pl. a-synuclein a Lewy-testekben, hiperfoszforilezett tau-fehérje neurofibrilláris kötegekben). A legismertebb neurodegeneratív betegségeket és a jellemző fehérje aggregátumokat az 1. táblázat foglalja össze.

1. Táblázat A neurodegeneratív betegségek közös mechanizmusa: fehérjeaggregátumok képződése

Egy és ugyanaz a fehérje aggregátum többféle betegségben is megjelenhet. A tauopathiák nagy családja az Alzheimer kóron kívül a Pick-betegséget valamint a frontotemporális demenciát és parkinsonizmust (FTDP-17) is magába foglalja, az a-synuclein fibrillumok egyaránt megjelennek a Parkinson-kórban és a Lewy-testes demenciában. Sokszor nem könnyű a neurodegeneratív betegségeket egymástól elkülöníteni, éppen a közös fehérje-aggregátumok miatt. Nagyon jellemző viszont az idegsejtek károsodásának, pusztulásának a helye, így a legtöbb neurodegeneratív betegség régió– sőt sejtspecifikus, legalábbis a betegség korai szakaszában. A kórképek közös mechanizmusára utal az a tény, hogy a felsorolt fehérjék valamennyi esetben konformációváltozást szenvednek (a-hélix —> ß-szalag átalakulás) és ß-szerkezetű polipeptid láncokat tartalmazó szálakká, fibrillumokká alakulnak át (Mager 2002). A fibrillumok, sőt a kisebb, diffúzibilis aggregátumok is enzimrezisztensek és neurotoxikus hatásúak. A szakirodalom megegyezik abban, hogy a felsorolt neurodegenerációs betegségek végső oka bizonyos fehérjék nem megfelelő feltekeredése, gombolyodása (misfolding), a hibás fehérje térszerkezetek kialakulása.

2. A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere

Nem minden esetben tisztázott a neurodegeneratív betegségek genetikai háttere. A 2. és 3. táblázat röviden összefoglalja a legfontosabb betegségek öröklődését és az eddig ismert fontosabb mutáns géneket, genetikai faktorokat.

2. Táblázat: A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere 1.

3. Táblázat: A neurodegeneratív betegségek genetikai háttere 2.

A tisztán öröklött génhibán alapuló neurodegenerációs kórkép viszonylag ritka, ilyen pl. a Huntigton-kór, amelynél egy poliglutamin-peptidlánc (egy CAG triplett ismétlődése miatt fellépő rendellenesség) aggregációja váltja ki az idegsejtek halálát. Ismerünk egy sorozat pontmutációt az a-synuclein génben, amelyek kiváltják a familiáris Parkinson-kórt, illetve a Lewy-testes demenciát. A neuronok mikrotubuláris rendszeréhez kapcsolódó tau-fehérjék génjének pontmutációi abnormális hiperfoszforilációt idéznek elő, emiatt a mikrotubuláris rendszer széthull, s ez nagymértékben hozzájárul a sejt halálához. Az igen intenzív kutatómunka ellenére még sok esetben nem tisztázott a neurodegeneratív betegségek genetikai háttere.

Az Alzheimer-kór a leggyakoribb demenciás kórkép, a memóriavesztéses betegségeknek több mint 50%-áért felelős. A korai jelentkezésű (a 40-60. életév között fellépő) familiáris Alzheimer-demencia (AD) előfordulása 5% alatt van. Az öröklődő betegségért néhány fehérje (pl. amiloid prekurzor protein, presenilin-1 és 2, tau-fehérje) mutációi a felelősek, ezek a mutációk jól ismertek, de igen ritkák. A mutációk az 1, 12, 14, 19 és 21. kromoszómában lépnek fel (4. táblázat). Az Alzheimer-kór genetikai alapjáról Cacabelos írt részletes összefoglalót (1999).

4. Táblázat: Az Alzheimer-kór genetikája: familiáris formák

A viszonylag ritka mutációk mellett az Alzheimer-kór gyakori és komoly rizikófaktora az apo-E fehérje polimorfizmusa (Tariska, 2000). Ez a fehérje 299 aminosavból áll, főleg a lipidek transzportjáért és anyagcseréjéért felelős. 3 különböző allélje van (e2, e3 és e4), amelyek csak 1-1 pontmutációban különböznek egymástól, így egy vagy két aminosav különbséget találunk a polipeptid láncban (5. táblázat). Az e2 allélnek megfelelő fehérje (Cys 112, Cys 158) inkább védő hatású, viszont az e4 allélok (Arg 112, Arg 158) jelenléte 17-szeresére növeli az Alzheimer-kór fellépésének gyakoriságát. Az eddigi vizsgálatok szerint az AD-esetek 15-20%-áért az apo-E e4 allél jelenléte a felelős.

5. Táblázat: Az apo-E gén polimorfizmusa mint az Alzheimer-kór kiváltó oka

Ha valamennyi ma ismert genetikai faktort összeadunk, azt találjuk, hogy az Alzheimer demenciák 20-25%-át genetikai tényezők váltják ki. A késői kezdésű (65. életév után jelentkező) AD-k legnagyobb részénél nem ismerjük a kiváló okokat. A betegség többtényezős, multifaktoriális eredetűnek látszik. A neurotoxikus b-amiloidok szintéziséért, ill. lebontásáért felelős proteázok egyensúlyának zavara, a szabad gyökök megkötéséért felelős enzimek alulműködése, az idegsejtekben folyó ATP-termelés csökkenése, a vér-agy gát permeábilitás megnövekedése egyaránt hozzájárulhatnak a betegség kialakulásához. Magyarországon az Alzheimer-kór különösen gyakran társul vaszkuláris eredetű demenciával; az agyi erek szklerózisa az Alzheimer-kór egyik rizikófaktora. Bizonyos vaszkuláris faktorok változása (pl. magas vérnyomás, az agyi kapillárisok állapota, stb) fontos kóroki tényező lehet. A legújabb kutatások kiderítették, hogy az Alzheimer-kór kialakulása igen hosszú folyamat (15-20 év), emiatt igen valószínű, hogy a középkorú populáció (40-55. év) kezeletlen magas vérnyomásos betegeinél nagymértékben megemelkedik az AD kockázata. Komoly kockázati tényező az életkor előrehaladása, az elszenvedett koponyatraumák és a tartós oxigénhiány.

3. A leggyakoribb neurodegenerációs betegség, az Alzheimer-kór morfopatológiája, biokémiája és kialakulásának mechanizmusa

Az Alzheimer-demenciát Alois Alzheimer már 1907-ben leírta és a következő jellemzőit sorolta fel: az agyszövet nagyfokú atrófiája; amiloid plakkok kialakulása bizonyos agyterületeken, ill. neurofibrilláris kötegek megjelenése. A betegség elsősorban a szinapszisok és a kolinerg neuronok pusztulásával jár (Selkoe 1991). Feltűnő a neuronok mitokondriumainak sérülése, elfajulása. Ez komoly ATP-hiányt okoz, többen ezt tartják az idegsejt pusztulás végső okának. Az igazi okokat azonban jóval korábbi lépéseknél kell keresni.

Nagyon sokan vizsgálták a (csak mikroszkóppal látható) amiloid plakkok szerkezetét és összetételét. A betegség előrehaladásával a plakkok is változnak: a kezdetben diffúz plakk több lépésben szenilis plakká alakul, közepén „keményítőszerűen” festődő maggal (innen jön az amiloid név). A mag kissé szivacsos állományú és főleg b-amiloid peptideket, tau-fehérjét, lipofuscint és más anyagokat tartalmaz. Bizonyos festékek (pl. Kongóvörös, tioflavin) specifikusan kötődnek a b-amiloidokhoz, ennek az a magyarázata, hogy a plakkokban a polipeptidek ún. b-redőzött réteg vagy b-szalag szerkezetet vesznek fel. Ezek egymáshoz kapcsolódnak, aggregálódnak és hosszú fibrillumokat alakítanak ki. Az amiloid aggregátumok neurotoxikus hatásúak: a plakk közelében húzódó, a plakk magjával érintkező axonok degenerációját indítják el. (A sejttest sokkal kevésbé érzékeny a b-amiloid aggregátumokra). A betegség előrehaladásával, súlyosodásával szinte egyenes arányban nő az elhalt idegsejtekből képződő neurofibrilláris kötegek mennyisége, ezeket főleg a már említett „abnormálisan” foszforilezett (túl sok foszfátészter-csoportot tartalmazó) tau-fehérjék alkotják. Az amiloid plakkok száma nem áll mindig arányban a betegség súlyosságával.

Az Alzheimer-kór az öregkor betegsége, de ritka esetben fiatalabb korban is jelentkezik. Évtizedes vita után el kell fogadnunk, hogy a betegséget a b-amiloid peptidek túltermelődése, aggregációja váltja ki, ez az indító lépés. (Ez nem áll ellentétben azzal a ténnyel, hogy bizonyos tau-fehérje mutációk b-amiloid képződés nélkül is neurodegenerációhoz vezetnek, a tau-fehérjék hiperfoszforilezése révén. Ezt a betegséget a plakkok hiánya miatt nem tekinthetjük Alzheimer-kórnak). A fiatalabb korban, a 40-65. életév között jelentkező Alzheimer-kórt főleg az amiloid prekurzor protein (APP) és a presenilinek mutációi idézik elő (4. táblázat): ezek hatására az APP-ből nagy mennyiségű, igen könnyen aggregálódó neurotoxikus peptid képződik. Az APP egy sejtadhéziós fehérje, a szinaptikus membránokban van jelen nagy koncentrációban, pontos biológiai szerepét nem ismerjük. Különböző molekuláris formái vannak: a neuronokban a 695 aminosavas, a glia sejtekben a 751 ill. 770 aminosavas forma fordul elő (Tanzi, 1988). A központi idegrendszert ért traumák hatására az APP nagy mennyiségben szabadul fel. Állandóan ismétlődő agyi traumák ill. hipoxia hatására sok APP termelődik, ez nagyfokú b-amiloid képződést okoz. Ezzel magyarázzák a boxolók dementia pugilisticaját, de a gyakori hipoxiás állapotba kerülő sportolók (hegymászók ill. búvárok) korai demenciáját is.
 

Az idegsejtek elhalásának pontos mechanizmusát még nem sikerült teljesen igazolni Alzheimer-kór esetén. Sejtszinten, molekuláris szinten a következő lépésekben képzeljük el a betegség kialakulását az amiloid-kaszkád hipotézis alapján (Hardy, 1992).

1.  Kisebb-nagyobb agyi traumák, hipoxia, esetleg genetikai faktorok APP túltermelődéshez vezetnek, a prekurzorból a normálisnál nagyobb mennyiségű b-amiloid peptid képződik. Idősebb korban ezt elősegíti a lebontó proteázok csökkent működése is.

2. A sejtek felszínén, az extracelluláris térben a b-amiloid peptidek neurotoxikus aggregátumokat képeznek (Lambert, 1998). Ezek különböző nagyságúak, a kisméretű, diffúzibilis aggregátumoktól a hosszú szálakig sokféle forma előfordulhat, de valamennyi forma toxikus. (Maguk a monomer b-amiloidok nem toxikusak.)

3. A b-amiloid aggregátumok megkötődnek az idegsejtek membránfehérjéin. Valószínű, hogy a b-amiloid aggregátumnak klasszikus értelemben nincs receptora, hanem többféle fehérjén meg tud kötődni. (Van olyan vélemény, hogy a b-amiloid aggregátum számára „minden membránfehérje kötőhely”, de ezt a kísérletek nem igazolják). A fehérjék egy része G-proteinnel kapcsolt receptor.

4. A b-amiloid-membránfehérje kötődés hatására Ca²⁺ ionok áramlanak be a sejtbe. Igazolt, hogy az amiloid peptidek megkötődnek az NMDA-receptoron, az integrin-receptorok bizonyos típusain, az APP-n, a RAGE-receptoron, stb. Mivel az amiloid aggregátum enzimrezisztens és tartósan ott marad a membránon, a Ca²⁺-beáramlás állandósul.

5. A Ca²⁺-jel aktiválja a protein kinázokat (pl. Cdk5, GSK3 b) és megkezdődik a mikrotubuláris-rendszert alkotó tau-fehérjék abnormális helyen történő foszforilezése (hiperfoszforileződés). Eltolódik a foszforiláz-foszfatáz enzimegyensúly, az abnormális tau-fehérjék nem képesek a mikrotubulusok szervezésére, a szerkezet összeomlik. A hiperfoszforilezett tau-fehérjék lassan neurofibrilláris kötegekké aggregálódnak.

6. A megemelkedett Ca²⁺-szint egyedül is elegendő a mitokondriumok károsításához. A kettős membrán felszakad, a sejtlégzés és az ATP képződés leáll, nagy mennyiségű szabad gyök képződik. A mitokondiumból kiszabaduló faktorok (apoptózis indukáló faktor, citokróm-c) beindítják a neuron elhalását.

7. Az axonok is központi szerepet játszanak a neurodegenerációban. A mikrotubuláris rendszer összeomlásával megszűnik az axonális transzport. A neuron lassan elveszíti dendritjeit és axonját, legömbölyödik (dezarborizáció, vezikularizáció) és lassan elhal.

4. Az Alzheimer-kór kezelése, megelőzések lehetőségei

Az elhalt neuronokat már nem lehet visszahozni, viszont a patomechanizmus ismeretében ma már nem reménytelen a betegség kezelése és a racionális gyógyszertervezés.

A kolinerg rendszer részleges kiesését, az acetilkolin-szint csökkenését kolinészteráz-gátlókkal próbálják kivédeni, ez természetesen csak tüneti kezelést jelent. Újabb kezelési lehetőség a Memantine (dimetil-Amantadin) alkalmazása. Ez a gyógyszer bekötődik az NMDA-receptor ioncsatornájába és megakadályozza a Ca²⁺-beáramlást. A szakirodalom igen jó eredményekről számol be: ha az idegsejtek még nem haltak el, csak „fojtogatja” őket az amiloid aggregátum, a Ca²⁺-beáramlás megakadályozásával ezek a sejtek „felélednek”, visszanyerik működőképességüket és Memantine hatására a betegek állapota javul.

A szakirodalom részletesen beszámol a reaktív szabad gyököket „eltakarító” anyagok (C-vitamin, E-vitamin, flavonoidok) kedvező hatásáról is. Ezek mellett a szteroid-hormonok szerepével, hatásmechanizmusával is sokan foglalkoznak.

Az Alzheimer-kutatás legújabb iránya abból indul ki, hogy a ß-amiloid peptidek központi szerepet töltenek be a betegség kialakulásában, ezek keletkezését, aggregációját ill. sejtmembránhoz való kapcsolódását kell megakadályozni.

A ß-amiloid peptidek képződésének gátlása

A prekurzor fehérje lebontásában 3 enzim játszik kulcsszerepet: az a-, b- és g-szekretáz. Ha az a-szekretáz hasít, az APP-ből vízoldható, nem toxikus peptidek sokasága képződik. Mindig van lehetőség viszont az alternatív hasításra: a b-szekretáz, majd g-szekretáz működése olyan, 40-42 aminosavból álló peptideket hasít ki az APP-ből, amelyek igen könnyen aggregálódnak s emiatt neurotoxikusak (b-amiloidok). A b-amiloid monomerek kis mennyiségben mindig képződnek és neuromodulátor hatásúak: csökkentik a kolinerg-receptorok ingerelhetőségét. Az alternatív hasítás csak akkor veszélyes, ha nagy mennyiségű b-amiloidot termel és ez aggregálódik. Megfelelő enzimgátlókkal a b-amiloid képzés csökkenthető és (elvileg) a kór előrehaladása megakadályozható.

A b-szekretáz egy aszpartil-proteáz (Vassar, 1999), Röntgen-diffrakciós szerkezete ismert. Számos laboratóriumban (így nálunk is) folyik a specifikus b-szekretáz inhibitorok számítógépes tervezése és szintézise. Úgy tűnik, a b-szekretáz gátlása nem okoz különös mellékhatásokat kísérleti állatokon.

A g-szekretáz szintén aszpartil-proteáz, egy bonyolult membránfehérje-komplex. Az az érdekessége, hogy a polipeptidláncot éppen a membrán belsejében középen hasítja, az APP-transzmembrán régiójában. A g-szekretáz Röntgen-diffrakciós szerkezete nem ismert, ennek ellenére számos inhibitorát ismerjük a szakirodalomból.

A sejtmembrán lipid összetétele nagymértékben befolyásolja a b- és g-szekretázok aktivitását. Nagy mennyiségű koleszterin jelenléte a membránban növeli a b- és g-szekretáz aktivitását, így a koleszterin bioszintézist gátló gyógyszerek (Lovastatin, Mevastatin, stb.) jó hatással lehetnek Alzheimer-kórban. Ugyanakkor a többszörösen telítetlen w-3 zsírsavak (dokoza-hexaénsav, C22:6, DHA és eikozapentaénsav, C20:5, EPA) jelenléte a membránban csökkenti a b- és g-szekretáz aktivitást és a keletkező b-amiloidok mennyiségét. Intenzív kutatómunka folyik olyan diéta kidolgozására, amelyik többszörösen telítetlen zsírsavak bevitelével akadályozza meg az Alzheimer-kór kialakulását, illetve lassítja le a betegség előrehaladását.

    A b-amiloidok aggregációja és toxicitása
A b-amiloidok aggregációja az Alzheimer-kór fontos rizikófaktora. Megvizsgáltuk, hogyan függ össze az amiloid peptidek szerkezete, aggregációs képessége és neurotoxicitása. Az aggregációt FT-IR spektroszkópiával követtük nyomon, a neurotoxicitást differenciált SH-SY5Y neuroblasztóma tenyészeten MTT-teszttel mértük. (A teszt a sejtek életképességét, redukciós potenciálját méri, egy tetrazolfesték formazánná történő redukciós átalakulásával). Megmértük a különböző lánchosszúságú b-amiloid peptidek, valamint a csupán D-aminosavat tartalmazó peptidek, illetve a fordított (reverz) aminosav-sorrendű analógok aggregációs készségét és toxicitását. Az eredményeket az 1. és a 2. ábra mutatja.

1. ábra: Amiloid peptidek aggregációja és toxicitása.
 
 

 2. ábra: Ab-peptidek toxicitása MTT-teszten

Az Ab-peptidek toxicitása jó korrelációban van az aggregációjukkal. Néhány kis Ab-fragmens is toxikus (25-35, 31-35). A csupán D-aminosavakból felépülő Ab 1-40 is toxikus, mivel gyorsan aggregálódik. Ezzel szemben a fordított sorrendű Ab 42-1 nem képez aggregátumokat és alacsony toxicitást mutat.
 

Toxikus amiloid-aggregátumok képződésének megakadályozása

A b-amiloid polipeptid láncához különböző típusú vegyületek kapcsolódhatnak ionos kötéssel ill. másodlagos kötésekkel. Az ilyen vegyületek megakadályozzák a peptidlánc aggregációját és elvileg alkalmasak lehetnek az Alzheimer-kór kezelésére. Ezeket az anyagokat összefoglaló néven b-szerkezetrombolóknak (b-sheet-breaker) nevezzük. Legismertebb ezek közül az azofesték jellegű Kongóvörös.

Tjernberg (1996), majd később Soto (1996) kutatócsoportja ismerte fel, hogy a b-amiloid 16-20, ill. 17-21. pentapeptid részlete megakadályozza az aggregációt. Számos módosított b-szerkezetromboló peptidet állítottak elő, ezek közül a legismertebb a Leu-Pro-Phe-Phe-Asp pentapeptid.

Kutatócsoportunkban számítógépes molekulatervezéssel, a b-amiloid peptidlánc felszínére történő illesztéssel (dokkolás, AUTODOCK-program) kerestünk olyan peptideket, amelyek viszonylag erős kötéssel illeszkednek az amiloidhoz és megakadályozzák az aggregációt (3. ábra). Ezeket szintetikusan is előállítottuk, majd in vivo és in vitro tesztekben megvizsgáltuk a szintetikus peptidek neuroprotektív hatását.
A következő vegyületek bizonyultak legjobbnak:

Leu-Pro-Tyr-Phe-Asp
Arg-Val-Val-Ile-Ala

Ezek a vegyületek önmagukban is potenciális gyógyszerek. A vér-agy gáton áthaladó, enzimrezisztens analógok és peptidomimetikumok tervezése és szintézise szintén megkezdődött. A dokkolás egyik lehetőségét a 3. ábra mutatja be.
 
 

3. ábra: A Lys-Leu-Val-Phe-Ale-amid dokkolása az Aß 1-42 peptidre

Az aggregált amiloid és a membránfehérjék közötti kötődést gátló neuroprotektív anyagok: funkcionális antagonisták

Még évekkel ezelőtt azt találtuk, hogy a b-amiloid egy rövid fragmense, az Ile-Ile-Gly-Leu tetrapeptid-amid és származékai megakadályozzák a b-amiloid peptidek neurotoxikus hatásának kifejlődését (Laskay, 1997).

Mivel ezek a peptidek nem b-szerkezetrombolók, feltételeztük, oly módon hatnak, hogy megakadályozzák az aggregátumok kötődését a membránfehérjéken, így a Ca²⁺-ionok beáramlását és az azt követő apoptózishoz vezető biokémiai folyamatokat. A vizsgálatok igazolták ezt az elképzelést, így erre a vegyületcsoportra egy új nevet kellett bevezetnünk: ezek az ún. ASBIM (Amyloid Surface Binding Molecule) vegyületek. In vitro és in vivo tesztekben a következő peptidek bizonyultak legjobbnak:

propionil-Ile-Ile-Gly-Leu-amid
Arg-Ile-Ile-Gly-Leu-amid
Phe-Arg-His-Asp-Ser-amid

Ezek a vegyületek a b-amiloidok funkcionális antagonistáinak tekinthetők. Valamennyi peptid tartalmaz b-amiloid szekvencia részletet. Az utolsó két vegyület ún. RGD analóg, tehát az integrin-fehérjékhez kötődve is kifejtheti hatását. Ezek a vegyületek vezérvegyületként szolgálnak olyan enzimrezisztens, a vér-agy gáton áthaladó peptidomimetikumok tervezéséhez és szintéziséhez, amelyek az Alzheimer-kór igazi gyógyszerei lehetnek.

Összefoglalva: az Alzheimer-kór patomechanizmusának ismeretében új utak nyíltak a gyógyszertervezés előtt: enzimgátlók, b-szerkezetrombolók és a membránfehérje – aggregált amiloid kölcsönhatást gátló vegyületek lehetnek a jövő potenciális gyógyszerei. Valószínű, hogy a fehérjeaggregátumok keletkezését és toxicitását megakadályozó vegyületek alkalmazásának alapelve kiterjeszthető a többi neurodegeneratív betegség megelőzésére is.
 

Irodalom

Cacabelos, R.: Association of genetic risk factors in Alzheimer’s disease. In: Iqbal, K. (ed) Alzheimer’s Disease and Related Disorders Wiley, Chichester. (1999) 93. p.

Hardy, J. A, Higgins, G.A.: Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 256 (1992) 184. p.

Lambert, M. P., Finch, C. E., Krafft, G. A., Klein, W. L.: Diffusible, nonfibrillar ligand derived from Aß 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95 (1998) 6448. p.

Laskay, G., Zarándi, M., Varga, J., Jost, K., Fónagy, A., Torday, C., Latzkovits, L., Penke, B.: A putative tetrapeptide antagonist prevents ß-amyloid induced long-term elevation of [Ca²⁺]_i. Biochem. Biophys. Res. Commun. 235 (1997) 479. p.

Mager, P.P., Penke, B., Walter, R., Harkány, T. and Härtig, W.: Pathological Peptide Folding in Alzheimer’s Disease and Other Conformational Disorders. Current Medicinal Chemistry 9 (2002) 1763. p.

Selkoe D. J.: The molecular pathology of Alzheimer’s disease. Neuron 6 (1991) 487. p.

Soto, C., Kindy, M. S., Baumann, M., Frangione, B.: Inhibition of Alzheimer’s amyloidosis by peptides that prevent ß-sheet conformation. Biochem. Biophys. Res. Comm. 226 (1996) 672. p.

Tanzi R. E., McClatchey A. I., Lamperti E. D., Villa-Komaroff L., Gusella J. F., Neve R. L.: Protease inhibitor domain encoded by an amyloid protein precursor mRNA associated with Alzheimer’s disease. Nature 331 (1988) 528. p.

Tariska, P.: Alzheimer kór. Golden Book, Budapest (2000)

Tjernberg, L. O., Naslund, J., Lindquist, F., Johansson, J., Karlstrom, A. L., Thyberg, J., Terenius, L., Nordstedt, C.: Arrest of ß-amyloid fibril formation by a pentapeptide ligand. J. Biol. Chem. 271 (1996) 8545. p.

Vassar, R.: ß-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science 285 (1999) 735. p.
 

---

<