Eredmények összefoglalása

Királis vegyületek elõállítása során valamely lépésben szükségszerûen megjelenik a kiralitáscentrum. Az elsõ királis intermediertõl kezdve merülhet fel a kérdés: Melyik az az intermedier, amelynek reszolválása és továbbalakítása a leggazdaságosabban szolgáltatja a végtermék kívánt enantiomerjét?

A probléma megoldásához az alábbi kérdéseket kell tisztázni:

l Az egyes intermedierek reszolválása;

l Enantiomerdúsítás;

l Optikailag aktív intermedierekkel elvégzett reakciósor;
   A nem hasznos enantiomer racemizációja;

l Gazdaságossági számítások.

Egy bázikus karakterû intermedier hagyományos (borkõsav, dibenzoil-borkõsav, di-p-toluil-borkõsav, bróm-kámforszulfonsav) ill. nem hagyományos (saját, savas karakterû származéka) reszolválószerekkel végzett reszolválása során a hatékonyság (termelés x optikai tisztaság) értékei között igen nagy eltéréseket figyeltünk meg. Például a dibenzoil-borkõsavas reszolválás hatékonysága S=0,12, míg di-p-toluil-borkõsavasé S = 0,51.

A két, egymástól "mindössze" egy metilcsoportban különbözõ reszolválószerrrel elért eredmény különbözõségére egykristály-röntgendiffrakciós felvételek adtak magyarázatot.

A saját származékkal végzett reszolválás során az (S) konfigurációjú reszolválószerrrel az (R) enantiomer vált ki, amire az így kialakult stabil "kvázi racém-molekula-vegyület" stabilitása lehet magyarázat.

A fenti bázis brómkámfor-szulfonsavval képzett diasztereomer sóinak egykristály-röntgendiffrakciós felvételei segítségével igazoltuk, hogy az egyik diasztereomer sóba beépülõ kristályszolvát a hidrogénhídkötés-rendszer stabilizáló hatásánál fogva az adott sót stabilizálja, és a reszolválás során annak kiválását eredményezi.

Megfigyeltük azt a – szakirodalomban eddig még nem említett – jelenséget, hogy az adott reszolválási folyamatban az alkalmazott oldószertõl (protikus vagy aprotikus) ill. az idõtõl függõen változik a kivált diasztereomer sóban feleslegben levõ enantiomerkeverék összetétele.

Vizsgáltuk a reszolválóágens : akirális hozzátét-, a pH- és az idõfüggést is. Elvégeztük a Tetramisole köztitermékeinek reszolválását. Az eredmények értelmezésében (kristályszolvát, abszolút konfiguráció) egykristály-röntgendiffrakciós felvételek segítettek.

Az enantiomerkeverékeket vagy azok származékait átkristályosítással ill. olvadékból történõ kristályosítással tisztítottuk. Ezek a folyamatok a terner vagy a biner fázisdiagramokra vezethetõk vissza, amelyeknek ismeretében az adott tisztítási folyamat eredményére lehet következtetni.

Az adott intermedierekrõl megállapítottuk, hogy többségük molekulavegyület-, kisebb részük konglomerátumszerû viselkedést mutat, egyikük pedig szilárd oldatot képez. Ez utóbbinak viselkedését egykristály-röntgendiffrakciós felvétel is igazolta.

A kívánt végtermékhez (Levamisole) vezetõ út tisztázása és a nem kívánt konfigurációjú hányad hasznos reakciósorba történõ visszavezetésének tanulmányozása céljából elvégeztük a reakciókat optikailag aktív vegyületekbõl kiindulva.

Gazdaságossági számításokat végeztünk a reszolválás optimális helyének meghatározására.

Summary

In reaction series leading to optically active compounds, the asymmetric center appears in one of the intermediates. In such a case, there is a possibility to resolve the intermediate and perform the further reaction steps only with the useful enantiomer. To choose the right intermediate the following tasks are to be accomplished:

l Resolution of the intermediates;

l Enantiomeric enrichment;

l Reactions with optically active intermediates;
   Racemisation of the undesired enantiomers;

l Rentability calculations.

The resolution of a basic intermediate with conventional (tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-p-toluoyl tartaric acid) and non-conventional (own derivative) resolving agents resulted in quite different efficiency values such as 0.12 for dibenzoyl tartaric acid and 0.51 for di-p-toluoyl tartaric acid. The difference between these two resolutions with such similar resolving agents was interpreted by X-ray crystallography.

During the resolution with an acidic derivative of the intermediate, the (R) enantiomer precipitated with the (S) resolving agent. The explanation can be the formation of a stable "quasi racemate".

X-ray crystallography data of the diastereoisomeric salts formed with the bromocamphor-sulphonic acid of the above base show that one of the salts is more stable due to its hydrogen bonding system rising from crystal solvent.

A novel phenomenon was observed: depending on the solvent (protic or aprotic) the composition of the precipitated enantiomeric mixture changes in time.

The effect of the resolving agent : achiral additive, pH and time was also studied. The intermediates of Tetramisole were resolved. X-ray crystallography data were used to determine some absolute configurations and to interpret several of the results.

The enantiomeric mixtures or their derivatives were enriched by crystallization from solvent or from melt. These processes can be deduced from the ternary or binary phase diagrams, which are suitable for prognosticating the extent of the enrichment.

The intermediates were classified as racemate, conglomerate or solid solution. The latter was also proved by X-ray crystallography.

In order to clarify the stereochemistry of the reaction route leading to the desired product (Levamisole) and to study the possibilities of utilize the undesired enantiomer, the reactions were carried out with optically active intermediates.

Rentability calculations were performed in order to determine the optimal site of the resolution.

Publications

1. Katalin Marthi, Sine Larsen, Mária Ács, József Bálint, Elemér Fogassy: Acta Cryst. (1994). B50, 762-771;

2. Katalin Marthi, Sine Larsen, Mária Ács, József Bálint, Elemér Fogassy: Acta Chemica Scandinavica, 49 (1995) 20-27;

3. József Bálint, Katalin Marthi, Mária Ács, Gabriella Egri and Elemér Fogassy: Enantiomer, in press;

4. Katalin Marthi, Sine Larsen, Mária Ács, József Bálint, Elemér Fogassy: Acta Chemica Scandinavica, in press.