Százéves az aszpirin

A berlini Császári Szabadalmi Hivatalban 1899. március 6-án jegyezték be az aszpirint. A becslések szerint azóta egytrillió (1012) aszpirintabletta fogyott. Az orvosság azokból az õsi gyógymódokból ered, amelyek szalicilátokat tartalmazó növényekkel kúrálták a betegeket.

Hippokratész Kr. e. 400 körül fûzfalevelet javasolt a szembetegségekre és a szülési fájdalom enyhítésére. Mintegy 400 évvel késõbb Dioszkoridész apróra vágott és borssal, borral kevert leveleket ajánlott a kólika ellen, a köszvényt pedig a levelek és a kéreg fõzetével gyógyította.

A lázcsillapító hatásról Edward Stone tiszteletes számolt be elõször 1763-ban a Royal Society tagjainak. Stone a kínafakéregbõl nyert kinint pótolta fûzfakéreg-kivonattal: "... és tisztelt uraim, én ugyanúgy meglepõdtem, ahogy most önök. Az elõbb említett fûzfakéreg-kivonat ugyanolyan gyorsan és biztosan csillapította a lázas betegségeket minden betegnél, mint az általunk már olyan jól ismert kínafakéreg."

A fûzfafõzetbõl 1828-ban egy müncheni gyógyszerészprofesszor, Johann Buchner keserû, sárgás anyagot vont ki, amelyet a fûzfa latin neve (salix) után szalicinnek nevezett el. Egy évvel késõbb Henri Leroux tiszta, kristályos szalicint állított elõ: 1,5 kg kéregbõl 30 g anyagot kapott.

A történet a párizsi Sorbonne-on folytatódott 1838-ban. Egy fiatal olasz vegyész, Raffaele Piria a szalicint savas fôzéssel cukorra és aromás vegyületre bontotta. Ez utóbbit oxidálta, és színtelen, hosszú tûkristályokból álló anyagot, szalicilsavat kapott. Késõbb kiderült, hogy a szalicilsav azonos a tündérfüst (Spirea ulmaria) kivonatából nyert, spireasavnak nevezett anyaggal.

Charles Gerhardt, a Montpellier-i Egyetem kémiaprofesszora a szerves savak szerkezetének általános leírásával kísérletezett. A szalicilsav nemcsak a szerkezete miatt érdekelte, hanem azért is, mert a fertõtlenítõ hatású anyagot élelmiszerek tartósítására használták. A sav azonban marta a szájat, ezért Gerhardt megpróbálta módosítani a szerkezetét. A szalicilsav nátriumsóját acetil-kloriddal reagáltatta, és acetil-szalicilsavat (aszpirint) kapott. De az eljárás olyan nehézkes volt, hogy Gerhardt jelentéktelennek minõsítette az új vegyületet.
 

A gyógyszeripar kezdete

A szalicilsav (o-hidroxi-benzoesav) kémiai szerkezetét végül Hermann Kolbe marburgi professzor állapította meg 1859-ben, s módszert dolgozott ki a sav elôállítására is. A növekvõ szükséglet kielégítésére ezt a reakciót 1874-re ipari szintézissé fejlesztette tovább. A szintetikus gyógyszeripar kezdetének tekinthetô híres, Kolbe-féle szalicilsav-szintézis lényege az, hogy a fenol nátriumsóját, a nátrium-fenolátot szárazon, szén-dioxid-áramban 180-200 oC-on hevítik; ekkor keletkezik a szalicilsav nátriumsója, amelynek hideg vizes oldatából savanyításra a szalicilsav kristályosan válik ki. Friedrich von Heyden a szalicilsav-termelésre nagy gyárat alapított.

Kolbe és sok orvos túlbecsülte a szalicilsav baktericid hatását, de alkalmazás közben fedezték fel, hogy a szer a reumát is gyógyítja. Az akut reumás artritisz egyik leghatásosabb orvossága mind a mai napig a szalicilsav, bár ma már a szalicilsavat, pontosabban nátriumsóját úgy "csomagolják" be, hogy csak a felszívódás helyén, a bélben kerüljön elõ.

Felix Hoffmann
(18681946)
A múlt század hetvenes-nyolcvanas éveiben azonban még a szabad szalicilsav volt a reuma gyógyszere. A beteg két rossz között választhatott: vagy tûrte az erõs reumatikus fájdalmakat, vagy szedte a kellemetlen ízû, sokszor hányingert, gyakran gyomorhurutot okozó gyógyszert. Az utóbbiak közé tartozott egy bizonyos Reinhold Hoffmann úr. Fia, Felix, 1894-ben lépett be az akkor még inkább festékeirôl ismert Bayer cég néhány éve alapított gyógyszerészeti részlegébe, s fájdalomcsillapító gyógyszer elõállításával kísérletezett.  A megoldást 1897-ben találta meg: a szalicilsav fenolos hidroxilcsoportját acetilezve Gerhardt eljárásának egyszerûbb változatával   acetil-szalicilsavat kapott.

Hoffmann és munkatársa elõször aranyhalakon próbálta ki a gyógyszert. A halak farkát acetil-szalicilsavas oldatba mártották, és azt vizsgálták, nem irritálja-e a készítmény az állatokat. A humán kísérletek után a szer Aspirin néven került forgalomba. Egyesek szerint a név St. Aspirinusra, a fejfájás ellen védõ szentre emlékeztet, de valószínûbb, hogy az acetil és a spireasav szavakból származik. (1977-ben három csomag 1919-bõl való Bayer Aspirint találtak egy gyógyszertárban. Az aszpirint az új vizsgálatok is tisztának minõsítették.)

Az acetil-szalicilsav (ASS) a szalicilsavhoz képest csekély mellékhatást váltott ki. Nemcsak az elsô iparilag gyártott gyógyszer volt, hanem a mai napig is a legnagyobb mennyiségben elôállított gyógyszerek közé tartozik. A szabadalmi oltalom lejárta után számos más gyógyszergyár is elôállította. A magyar készítmény neve Istopyrin, a gyomrot kímélô kalciumsóé Kalmopyrin.
 

Hogyan hat?

Az acetil-szalicilsavat az 1980-as évek közepéig elsôsorban fejfájás ellen szedték. Hatásmechanizmusát csak a hetvenes években tárta fel Vane, Bergstrom és Samuelson. Munkájukért 1982-ben Nobel-díjat kaptak. Kísérleti eredményei alapján Vane arra a következtetésre jutott, hogy az ASS gátolja a prosztaglandinok képzôdését. A prosztaglandinok olyan hormonok, amelyeket valamennyi szövet és szinte minden sejt elõállíthat, ha a sejt mechanikus vagy vegyi hatás következtében károsodik. A keletkezett prosztaglandinok azokat az anyagokat aktiválják, amelyek a testben levô fájdalomérzékelô receptorokat "riadóztatják", hogy a receptorok az agy felé továbbítsák a fájdalomérzetet. Mivel a prosztaglandinok a fájdalommediátorokat aktiválják, fájdalomaktivátoroknak, fájdalomerôsítôknek is nevezik õket.

A prosztaglandinok úgy keletkeznek, hogy a sejthártya belsô felszínéhez kötôdô foszfolipid-molekulákból az említett ingerek hatására telítetlen alifás karbonsav, arachidonsav szabadul fel. Az arachidonsavat a ciklooxigenáz nevû enzim oxigén jelenlétében prosztaglandinná alakítja át. Az ASS blokkolja a ciklooxigenáz enzimet, tehát gátolja a prosztaglandin képzõdését.

Gavrito, Loll és Picot, a Chicagói Egyetem biokémikusai a hatásmechanizmus finomabb részleteit vizsgálva kiderítették, hogy nem csupán több prosztaglandintípus, hanem két különbözô ciklooxigenáz enzim is létezik, a COX-1 és a COX-2. Az ASS nem tesz különbséget e két, egymástól alig különbözô enzim között, mindkettôt bénítja. Emiatt nemcsak a fájdalomerôsítô prosztaglandin képzõdésében szerepet játszó COX-2 enzimet kapcsolja ki, hanem azt a COX-1 enzimet is, amely a gyomor nyálkahártyáját védô prosztaglandin szintézisében mûködik közre. Ez magyarázza azt a rég ismert tényt, hogy az ASS árt a gyomornak. A hatásmechanizmus részleteinek ismeretében már megindultak a kutatások olyan ASS-származékok keresésére, amelyek szelektívek, kizárólag a COX-2 enzimet bénítják s kiküszöbölik a kellemtelen mellékhatást.
 

A hasznos mellékhatás

Az acetil-szalicilsav egyik mellékhatása több mint hatvan évig nem tûnt fel, mert senkinek sem okozott problémát: az ASS megakadályozza, hogy a vörös- és fehérvérsejtek mellett a vérplazmában úszó vérlemezkék, az úgynevezett trombociták az erekben koaguláljanak, tehát késlelteti a véralvadást.

A véralvadás a szervezet fontos védekezô mechanizmusa: sérülés esetén életfontosságú, hogy az ér falán keletkezô nyílás gyorsan elzáródjon. Sajnos a véralvadás folyamata akkor is mûködésbe lép, amikor bármilyen oknál fogva az ér belsô fala csak csekély sérülést szenved. A vérzés csillapításában fontos alvadék ilyenkor vérrögként jelenik meg, s elzárhatja az eret. Ha az elzáródás szívkoszorúérben következik be, szívinfarktus lép fel.

Az ASS véralvadást késleltetô hatása a fájdalomcsillapító hatással rokon mechanizmuson alapszik. A vérlemezkék aktiválódásakor ugyancsak az arachidonsavon keresztül, a ciklooxigenáz enzim segítségével egy prosztaglandinokkal rokon anyag, tromboxán A2 szabadul fel. Mivel az ASS a ciklooxigenázt bénítja, gátolja a tromboxán A2 szintézisét.

Az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenôrzô Hivatal 1985-ben azt javasolta, hogy minden szívinfarktuson átesett személy szedjen kis adagban rendszeresen acetil-szalicilsavat. 1989-ben hozták nyilvánosságra annak az ötéves vizsgálatnak az eredményét, amelyben 22 000 egészséges férfi orvos vett részt. Az önkéntes résztvevôk kettôs vakpróbával minden második nap kis adagban acetil-szalicilsavat, illetve placebót kaptak. Öt év alatt a placebót szedô csoportban 239 szívroham következett be, az acetil-szalicilsavat szedô csoportban csak 139. Ebbôl 29, illetve 10 volt halálos kimenetelû, vagyis az érelzáródás kockázatát az ASS szedésével csökkentették.

Az aszpirin hasznos (mellék)hatásainak kutatása még ma is folyik.



Sophie Jourdier: A miracle drug (Chemistry in Britain, 1999. február) és Wolfner András: Az aszpirin befejezetlen története (Természet Világa, 1996. április) felhasználásával

Vissza a Teázóba
Vissza a Hírekhez
http://www.kfki.hu/chemonet/ http://www.ch.bme.hu/chemonet/