A vegyész lottója

Gurdip Bhalay, a Novartis  egyik laboratóriumának vezetõje, a Chemistry in Britain márciusi számában a kombinatorikus kémiába vezeti be az olvasókat. Cikkének fordított, kissé rövidített változatát az alábbiakban közöljük.

A kombinatorikus kémia ma már nemcsak a gyógyszerek, hanem a katalizátorok és sok más molekula elõállításához is felbecsülhetetlen segítséget nyújt. "A lottó kémiai ekvivalense" ahogy az újságírók nevezik   a gyors molekulaszintézis segédeszköze. Még tíz év sem kellett hozzá, hogy kuriózumból a gyógyszergyárak óriási beruházásokat elindító módszerévé váljék, s felkeltse sok más iparág és a kutatóintézetek érdeklõdését.
 

Szintézis és felfedezés

A bonyolult molekulák oldatfázisú, hagyományos szintézise igen sikeres eljárás. A molekulák egymás utáni elõállítása azonban idõigényes; a gyógyszervegyészek legfeljebb évente 100 vegyületet állíthatnak így elõ. De a vegyületeknek csak elenyészõen kis számából válik piaci termék, tehát a gyógyszerek felfedezésének hagyományos módja hosszadalmas és drága.

A kombinatorikus kémikusok a reakciókat szilárd hordozón hajtják végre a reaktánsokat rendszerint szilárd töltetes oszlopon vezetik át. A szilárd fázisú kémiának az a célja, hogy elkerülje a munkaigényes tisztítást. A módszer alapjai 1963-ból származnak; R. B. Merrifield ekkor hajtott végre szilárd hordozón peptidszintézist. Merrifield Nobel-díjjal elismert kutatásai óta más szerves molekulák szilrád fázisú reakcióival is kísérleteznek. A végtermékek mennyiségének növelése érdekében fölöslegben adagolt reagenseket használnak, és a maradékot egyszerûen lemossák a folyamat végén.

A kombinatorikus kémia alkalmazásakor kettõs célt követnek. Az elsõ a molekulák gyors szintézise a legalkalmasabb vegyület kiszûrése érdekében. Rendszerint sokféle, nagyon kis mennyiségû vegyületet állítanak elõ. A megfelelõ molekula kiválasztása után analóg szintéziseket dolgoznak ki, hogy növeljék a vegyület hatékonyságát és szelektivitását.
 

Szilárd alapok

A kombinatorikus reakciók során a szilárd fázis rendszerint gyanta olyan oldhatatlan polimer, amely a reakcióhoz használt oldószerben megduzzad. Gyakran alkalmaznak 1% divinil-benzollal térhálósított polisztirolt. (Az adalék merevvé és oldhatatlanná teszi a polimert.) Ugyancsak kedvelik a Tentagel gyantát, amely éterkötésekkel összekapcsolódó poli(etilén-glikol)ból és polisztirolból áll.

A szilárd fázisú szintézisek sikerében fontos szerepet játszik az a "kapocs", amely a szerves molekulát a polimer hordozóhoz köti. Ezek a speciális védõcsoportok jeletõsen bõvítik a vegyész fegyvertárát. A védõcsoporthoz hasonlóan a kapocsnak is "túl kell élnie" a szintézist, és a reakció befejezése után megfelelõ beavatkozás hatására úgy kell leválnia a gyantáról, hogy a kész molekula ne sérüljön meg.

A reakciók elõrehaladásának követeséhez új módszereket kell kidolgozni a szokásos vékonyréteg-kromatográfia helyett. Az egyik eljárás szerint a reakció különbözõ fázisaiban egy-egy darabot hasítanak le a gyantából, s a köztitermékek és/vagy végtermékek mennyiségét hagyományos analitikai módszerekkel állapítják meg.
 

Hajtóerõ

Egyszerû tévhit, hogy a szilárd fázisú reakciókhoz különleges berendezések szükségesek. A szokásos üvegedények tökéletesen megfelelnek. A szokásostól eltérõ edények csak a párhuzamos reakciók futtatását segítik. Az egyik ilyen edény a több cégtõl is beszerezhetõ polipropilén fecskendõ, amelyhez zsugorított szûrõlemez is tartozik, hogy a termékeket ugyanabban az edényben szûrhessék és moshassák, amelyben a reakció végbement. A következõ szintézislépéshez mindössze újabb reagenseket és oldószereket kell a fecskendõbe vezetni.

A kémiai szintézis automatizálása az autógyártás Henry Ford-féle megújulásához hasonlítható. Ford szerelõsorain jóval több autót gyártottak, mint a hagyományos üzemekben. A szintézisre tervezett robotok elsõ generációja általában még nem elég megbízható, de kedvezõ változások várhatók. A gyanta automatizált szûrése és mosása már a Myriad nevû szintetizátorra bízható. A robot felhasználóbarát szoftverével számos szilárd és oldatfázisú beavatkozás irányítható.

A szintézist általában az oldószer elpárologtatása követi. A hagyományos, forgó párologtatók helyett vákuum-centrifugákat használnak, amelyek a magas forráspontú és korrozív oldószereket is gyorsan elpárologtatják. A keletkezõ vegyület-könyvtár tisztítása és elemzése is automatizálható folyamat. A folyadékkromatográfia-tömegspektrometria preparatív és analitikai eszközként is használható: napi 100150 vegyület elõállítására és elemzésére is alkalmas.
 

Keverés és szétválasztás

A különbözõ reagensek keverékét alkalmazó módszer mellett sok más lehetõség is kínálkozik a vegyületek párhuzamos szintézisére. Az egyik legelterjedtebb eljárás a "keverés és szétválasztás", amelynek során egy vagy több pozíciót (R-csoporot) randomizálnak a kombinatorikus könyvtárban. A szilárd fázisú szintézis során az egyes vegyületek külön "gyöngyökre" kerülnek; folyadékfázisban keverék keletkezik.

A keverés és szétválasztás tipikusan szilárd fázisú módszer: a gyantagyöngyöket különbözõ reakcióedényekbe töltik, amelyekben más-más reaktáns vagy építõelem van. Így a gyögyök csak egyféle reaktánssal találkoznak, és a különbözõ sebességgel reagáló komponensek nem versengenek egymással, mint a hagyományos, egy edényt alkalmazó módszer esetén. A szintézis kezdetén a gyantát például három egyenlõ részre osztják (1. ábra).

1. ábra. Keverés és szétválasztás egy kilencelemû könyvtárban

Ezután mindegyik adag külön-külön reagál az A1, A2, A3 komponenssel. Ha a reakciók lezajlottak, a gyantát a szokásos módon szûrik és mossák, majd a gyantaszemeket összekeverik, hogy a szilárd hordozós A1, A2, A3 vegyületet randomizálják. Ezután a gyantát megint három egyenlõ részre osztják, és a B1, B2, B3 komponensekkel kezelik: a három keverékben kilenc termék képzõdik. A ciklus ismétlésével hamarosan nagyszámú vegyület keletkezik.
 

"Szilárd  oldatok"

A molekulakönyvtárak többségét szilárd fázison állítják elõ, de oldatfázisú kémiával is nagy könyvtárak képezhetõk. A kombinatorikus módszerek továbbfejlesztéséhez a két eljárás ötvözése szükséges. Az oldatokban könnyebb a reakciók nyomonkövetése, mint a szilárd fázisban, de a köztitermékek tisztítása sok idõt rabol a szintézislépések között. Ezért olyan oldatfázisú reakciókkal kísérleteznek, amelyekben szilárd fázishoz kötött reagenseket használnak. A reakció után a keletkezett anyagot leszûrik; a terméket a szûrlet tartalmazza.
2. ábra. Szilárd hordozós TPAP
és izocianátvegyület

A Cambridge-i Egyetemen Steve Ley és csoportja nemrégiben állította elõ a szilárd hordozós tetra-n-propil-ammónium-perrutenát oxidálószert (TPAP, 2 . ábra). A szilárd hordozós és az oldatbeli reagens közötti reakció után az aldehidet szûréssel és oldószer-párologtatással nyerik ki. A szilárd hordozós reagens alkalmazásával kiküszöbölik a termék tisztítását, ezért az eljárást "tiszta kémiának" nevezik.

Még "tisztább" oldatfázisú szintézisek végezhetõk azokkal a szilárd hordozós anyagokkal, amelyek vagy kovalens vegyületek kialakításával, vagy sóképzéssel távolítják el a fölösleges reagenseket. Például a gyantához kötött izocianáttal (2. ábra) eltávolítható a fölösleges amin, mert a gyantán képzõdõ karbamid a reakció végén szûréssel elválasztható.

Az oldható polimerekbõl gyártott hordozók elméletben mindkét fázisban remekül használhatók. Ezek a polimerek például a tetrahidrofuránban oldódnak, de a metanolban kicsapódnak, ezért a reakció lejátszódása után a reaktánsok és az oldószerek szûréssel elkülöníthetõk. A kaliforniai Scripps Kutatóintézetben ezzel a módszerrel állítottak elõ prosztaglandint. Hordozóként oldódó, nem térhálósított polisztirolt használtak.
 

Nyeremény

Régebben a könyvtári vegyületek kétes tisztaságáért az anyagok mennyisége kárpótolta a vegyészeket. Néhány éve egyre tisztább könyvtárak elõállításán fáradoznak. Ma már a "hagyományos" gyógyszertervezéshez hasonlóan a molekulamodellezõ szoftvereket is felhasználják a könyvtárak gazdagítására. Eleinte csak a megfelelõ molekula, például a gyógyszerhatóanyag elõállítása után került elõtérbe a felszívódás, az eloszlás, az anyagcsere, a kiválasztás kérdése. Újabban a könyvtárszintézis korábbi fázisai során is figyelembe veszik ezeket a szempontokat.

A kombinatorikus kémia sikere a termékeken mérhetõ le. A következõ évezredben már kiderül, hogy az új gyógyszerek, katalizátorok, egyéb anyagok könyvtárszintézisekbõl  származnak-e. Akkor a kombinatorikus kémiát akár felfedezõgépnek is nevezhetjük, és meglátjuk, mennyit nyerünk a vegyész lottóján.
 
 

A Chemistry in Britain szerkesztõségének engedélyével
1999. május

Vissza a Hírekhez
Vissza az Olvasóba
http://www.kfki.hu/chemonet/
http://www.ch.bme.hu/chemonet/